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Conceptos básicos de bioquímica génica
P. Alía Ramos
Servei de Bioquímica Clínica
Ciutat sanitària i Universitària de Bellvitge
L'Hospitalet de Llobregat
La genética nació con el redescubrimiento de las leyes de Mendel en 1900.
Ya antes se había demostrado que la fecundación incluye la unión de los
núcleos paterno y materno en la célula huevo, y que esta célula se divide
(mediante la mitosis) en sucesivas células que conservan exactamente el
mismo número de cromosomas. También se sabía que los gametos, formados tras
la meiosis, tienen la mitad de cromosomas, y la fecundación produce, por
tanto, células diploides.
Algunos citólogos observaron que el comportamiento de los "factores
hereditarios" (luego llamados genes), a los que Mendel se refería
abstractamente en sus leyes mediante letras, se podía explicar observando
el comportamiento de los cromosomas durante la meiosis y la fecundación. Es
decir, que los genes debían de estar en los cromosomas.
La "teoría cromosómica de la herencia mendeliana" explicaba también que los
genes se ordenan linealmente sobre los cromosomas (lo cual se probó
mediante la demostración de que existía ligamiento entre algunos
caracteres; de hecho, se vio que existían tantos grupos de ligamiento como
cromosomas, y se pudo, incluso, asociar determinados caracteres a
cromosomas concretos). Además, la recombinación de genes se relacionó con
el intercambio de segmentos cromosómicos que ocurría durante la meiosis.
El siguiente paso había de ser la identificación bioquímica de los genes.
Puesto que el cromosoma contiene principalmente proteínas y ácidos
nucleicos (DNA), uno de los dos tipos de molécula debía de ser el portador
de la información genética. La aparente mayor simplicidad del DNA hizo
pensar al principio que los genes eran las proteínas. Sin embargo, un
conjunto de hechos hablaba a favor del DNA: la relación entre la ploidía de
las células y la cantidad de DNA, la mayor mutagenicidad de la luz UV de
260 nm de longitud de onda (que es la que más afecta al DNA) o la gran
estabilidad metabólica del DNA.
Pero las primeras pruebas directas de que el material hereditario era el
DNA fueron el experimento de transformación bacteriana (unas cepas
patógenas inactivadas por calor eran capaces de inducir a cepas no
patógenas a serlo mediante el trasvase de un "principio transformante", que
se identificó como DNA), y el de infección por bacteriófagos (en el que se
observó que el material vírico que entraba a las bacterias era DNA).
El descubrimiento de la estructura tridimensional del DNA fue el paso
definitivo para asignar a estas moléculas el papel de portadoras de la
información hereditaria, ya que permitía explicar de manera relativamente
simple fenómenos como el de la duplicación del material hereditario y su
posterior división en dos células hijas.
Básicamente, el DNA es un polinucleótido bicatenario enrollado
helicoidalmente alrededor de un eje central, como una escalera de caracol
en la que los pasamanos fueran una cadena formada por fosfato de
desoxirribosa y los peldaños fueran bases púricas y pirimidínicas salientes
de las dos cadenas, enfrentadas y enlazadas por puentes de hidrógeno. Las
dos cadenas del DNA son antiparalelas (tienen sentidos opuestos) y no se
pueden separar sin desenrollarse. Las bases apareadas son siempre las
parejas A-T o G-C, y esta complementariedad única permite una asociación
sumamente específica entre las dos cadenas.
En la especie humana, el DNA es un polímero de unos 3·109 nucleótidos
(repartidos en 23 cromosomas). Estirado, mediría un metro. Para poder caber
en una célula, sufre una compactación por sucesivos enrollamientos
alrededor de histonas, y sobre sí mismo para originar entes visibles al
microscopio óptico (los cromosomas).
La duplicación del DNA es semiconservadora: primero se desenrolla, y luego
cada una de las cadenas sirve de molde para la síntesis de otra cadena
"hija", que crece siempre en el sentido 5' à 3'. Esto implica que mientras
una de las cadenas se sintetiza continuamente, la otra lo hace a porciones,
a medida que el DNA se va desenrollando, y después los fragmento se unen.
En la síntesis del DNA intervienen varias enzimas (DNA-polimerasas
dirigidas por DNA), cuya misión es ir incorporando a la cadena nueva un
nucleótido complementario del que se encuentra en la cadena molde. Pero
como a veces cometen errores, también tienen una actividad reparadora
(escinden el nucleótido erróneo para permitir que sea incorporado el
correcto). Esta actividad es muy importante para evitar la aparición de
mutaciones que podrían ser perjudiciales. El fenómeno de reparación es tan
vital que las células tienen, además, otro conjunto de enzimas que
reconocen errores (mutaciones provocadas a menudo por agentes externos) y
los subsanan.
La función del DNA es la de servir de banco de información. Pero no sólo ha
de poderse transmitir esa información a las sucesivas generaciones, sino
que también debe poder utilizarse para el funcionamiento de cada célula. El
flujo de la información (en su momento, denominado dogma central de la
biología molecular) consiste en la transcripción de la secuencia de
nucleótidos del DNA de un gen en un mensaje (secuencia complementaria) de
RNA, y en la traducción de este mensaje en una secuencia de aminoácidos
(proteína).
Durante la transcripción, la enzima RNA polimerasa dirigida por DNA
sintetiza toda la secuencia complementaria (pero incorporando
ribonucleótidos, y sustituyendo los de timina por los de uracilo) para
producir el RNA mensajero. Sin embargo, en el DNA, no toda la secuencia
contiene información que se traduce en proteína: existen secuencias
interpuestas (llamadas intrones) que interrumpen la información "real" de
los exones. Por tanto, el transcrito primario debe sufrir un proceso de
maduración, consistente en cortar los intrones y empalmar los exones. Este
fenómeno ha de ser absolutamente preciso: cualquier desviación originaría
proteínas erróneas.
La traducción se lleva a cabo en los ribosomas, que contienen, además, otro
tipo de RNA específico (RNA ribosómico), que cumple una función estructural
y de reconocimiento, y probablemente también catalítica. Los aminoácidos
que servirán para la síntesis de la proteína son transportados hasta el
ribosoma por un último tipo de RNA (el RNA transferente).
La información contenida en la secuencia de nucleótidos del DNA se lee de
tres en tres bases (cada triplete se denomina codón). Como hay 4 bases
distintas (A, T, G y C), resulta que el llamado código genético consiste en
64 (43) combinaciones posibles, lo cual permite cubrir con creces los 20
aminoácidos. De hecho, casi todos ellos pueden ser determinados por varias
combinaciones, propiedad que permite una "amortiguación" de las mutaciones:
la tercera base del codón suele poder ser cambiada sin que cambie la
proteína. Por otro lado, la lectura se realiza sin espacios vacíos: los
tres únicos tripletes que no derterminan un aminoácido, determinan una
señal de parada de la traducción.
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